Urodził się w 21 lutego 1895 roku w Borowicy powiat chełmski, w biednej żydowskiej rodzinie. Od bardzo młodych lat pracował jako robotnik w fabryce. W 1918 wstąpił do żydowskiej socjalistycznej partii Bund i jako utalentowany działacz został wybrany do komitetu centralnego tej partii.
Był sekretarzem generalnym Sekcji Żydowskiej Centralnej Komisji Związków Zawodowych oraz redaktorem naczelnym pisma „Arbeiter Fragen”.
W 1937 roku był wybrany do rady miejskiej Warszawy, a w 1937 roku został radnym Łodzi. We wrześniu 1939 roku brał udział w obronie Warszawy na czele żydowsko – robotniczego batalionu, który utworzył. Kiedy rozpoczęła się okupacja Polski, organizował podziemny żydowski ruch oporu.
W roku 1940 zorganizowano jego ucieczkę z Polski. Przez Belgię dotarł do Londynu. Wszedł tam w skład emigracyjnej Rady Narodowej RP przy uchodźczym rządzie gen. Władysława Sikorskiego.
Na podstawie informacji od struktur podziemnych z okupowanego kraju, nagłaśniał problem eksterminacji Żydów i apelował o wszelką możliwą pomoc u władz alianckich i międzynarodowych organizacji żydowskich. Te dramatyczne apele pozostały – w jego ocenie – bez właściwej reakcji.
Pod koniec trwania powstania w getcie warszawskim, 12 maja 1943 roku popełnił samobójstwo na znak protestu wobec obojętności świata na los mordowanych Żydów.
W 1998 Szmul Zygielbojm został pośmiertnie odznaczony Krzyżem Komandorskim Orderu Odrodzenia Polski.

11 maja 1943
Do Pana Prezydenta RP Władysława Raczkiewicza Do Pana Prezesa Rady Ministrów Generała Władysława Sikorskiego
Panie Prezydencie, Panie Premierze,
Pozwalam sobie skierować do Panów ostatnie moje słowa, a przez Panów – do Rządu i społeczeństwa polskiego, do Rządów i narodów państw sprzymierzonych, do sumienia świata: Z ostatnich wiadomości z Kraju wynika bez żadnych wątpliwości, że Niemcy z całym bezwzględnym okrucieństwem mordują już obecnie resztki Żydów w Polsce. Za murami gett odbywa się obecnie ostatni akt niebywałej w dziejach tragedii.
Odpowiedzialność za zbrodnię wymordowania całej narodowości żydowskiej spada przede wszystkim na sprawców, ale pośrednio obciąża ona ludzkość całą, Narody i Rządy Państw Sprzymierzonych, które do dziś dnia nie zdobyły się na żaden czyn konkretny w celu ukrócenia tej zbrodni. Przez bierne przypatrywanie się temu mordowi milionów bezbronnych i zmaltretowanych dzieci, kobiet i mężczyzn, stały się jego współwinowajcami. Muszę też stwierdzić, że aczkolwiek Rząd Polski w bardzo dużym stopniu przyczynił się do poruszenia opinii świata, jednak nie dostatecznie, jednak nie zdobył się na nic takiego nadzwyczajnego, co by odpowiadało rozmiarom dramatu, dokonywującego się w Kraju.
Z blisko 3 i pół miliona Żydów polskich około 700 000 Żydów deportowanych do Polski z innych krajów żyło jeszcze w kwietniu tego roku, według doniesień oficjalnych kierownictwa podziemnego „Bundu”, przesłanych nam przez Delegata Rządu, około 300 000. A mord trwa nadal bez przerwy. Milczeć nie mogę i żyć nie mogę, gdy giną resztki ludu żydowskiego w Polsce, którego reprezentantem jestem. Towarzysze moi w getcie warszawskim zginęli z bronią w ręku, w ostatnim porywie bohaterskim. Nie było mi dane zginąć tak jak oni, razem z nimi. Ale należę do nich, do ich grobów masowych.
Przez śmierć swą pragnę wyrazić najgłębszy protest przeciwko bezczynności, z jaką świat się przypatruje i pozwala lud żydowski wytępić. Wiem, jak mało znaczy życie ludzkie, szczególnie dzisiaj. Ale skoro nie potrafiłem tego dokonać za życia, może śmiercią swą przyczynię się do wyrwania z obojętności tych, którzy mogą i powinni działać, by teraz jeszcze, w ostatniej bodaj chwili, uratować od niechybnej zagłady tę garstkę Żydów polskich, jaka jeszcze żyje.
Życie moje należy do narodu żydowskiego w Polsce, więc je daję. Pragnę, by ta garstka, która ostała się jeszcze z kilkumilionowego żydostwa polskiego, dożyła wraz z masami polskimi wyzwolenia, by mogła oddychać w Kraju i w świecie wolności i sprawiedliwości socjalizmu za wszystkie swe męki i cierpienia nieludzkie. A wierzę, że taka właśnie Polska powstanie i że taki właśnie świat nastąpi.
Ufam, że Pan Prezydent i Pan Premier skieruje powyższe moje słowa do wszystkich tych, dla których przeznaczone są, i że Rząd Polski natychmiast rozpocznie odpowiednią akcję na terenie dyplomatycznym i propagandowym, ażeby jednak tę resztkę żyjących jeszcze Żydów polskich uratować przed zagładą.
Żegnam wszystkich i wszystko, co mi było drogie i co kochałem.

Z polskich miast i miasteczek nie słychać krzyków rozpaczy, padli, jak hufiec bojowy, warszawscy obrońcy getta... Słowa me we krwi nurzam, a serce w ogromnym płaczu, dla was, o Żydzi polscy, polski tułaczy poeta.
Nie ludzie, lecz psy skrwawione, i nie żołnierze, lecz kaci przyszli, by śmiercią porazić was, wasze dzieci i żony: gazem w komorach wydusić, wapnem w wagonach wytracić i szydzić z umierających, bezbronnych i przerażonych.
Lecz wyście podnieśli kamień, by cisnąć nim w kanoniera, który nastawiał działo, by dom wasz zburzyć do szczętu... Synowie Machabeuszów! i wy potraficie umierać, podjąć bez cienia nadziei walkę, we Wrześniu zaczętą.
Oto, co trzeba wyryć, jak w głazie, w polskiej pamięci: wspólny dom nam zburzono i krew przelana nas brata, łączy nas mur egzekucyj, łączy nas Dachau, Oświęcim, każdy grób bezimienny i każda więzienna krata.
Wspólne zaświeci nam niebo ponad zburzoną Warszawą, gdy zakończymy zwycięstwem krwawy nasz trud wieloletni: każdy człowiek otrzyma wolność, kęs chleba i prawo i jedna powstanie rasa, najwyższa: ludzie szlachetni.